Przeprowadzono kilka badań w celu określenia roli systemu endokannabinoidowego (ECS) w układach rozrodczych. Stwierdzono, że układ endokannabinoidowy jest rzeczywiście kluczowy dla zdrowego i płodnego układu rozrodczego zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.
Do tej pory ECS jest nadal uważany za system nadrzędny, który jest głęboko zaangażowany w kontrolę różnych procesów fizjologicznych, w tym płodności.
Co to jest system endokannabinoidowy?
Układ endokannabinoidowy składa się z receptorów kannabinoidowych, które są niezbędne do utrzymania prawidłowych funkcji organizmu. Dwa najintensywniej zbadane endokannabinoidy to N-arachidonoylethanolamine (anandamid; AEA) i 2-arachidonoylglycerol (2-AG). AEA i 2-AG łączą się, aby aktywować dwa receptory sprzężone z białkiem G (GPCR): Receptory kannabinoidowe 1 i 2, CB1 i CB2.
CB1 znajduje się głównie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), a CB2 w komórkach układu odpornościowego. Ogólnie rzecz biorąc, receptory ECS wywierają silny wpływ na płodność, reprodukcję i funkcje hormonalne.
Układ endokannabinoidowy w żeńskim układzie rozrodczym
U ludzi znaleziono AEA i amid kwasu tłuszczowego – hydrolazę (FAAH) w jajnikach, jajowodach, endometrium i myometrium. Układ endokannabinoidowy odkryto w procesie folikulogenezy, dojrzewania oocytów i endokrynologicznej wydzielinie jajników, transporcie jajowodów, implantacji, decentralizacji macicy i łożyska.
Ponadto, wysokie stężenia endokanabinoidów i egzogennych kannabinoidów hamują uwalnianie hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), hormonu luteinizującego (LH), hormonu stymulującego pęcherzyki (FSH), estrogenu i progesteronu poprzez skomplikowane krzyżowanie się osi przysadki mózgowej (CB1) (CB1/CB2/FAAH/NAPE-PLD). Cykl jajnikowy jest kontrolowany przez hormony wydzielane przez te trzy struktury.
Ponadto wysoki poziom AEA jest degradowany przez COX-2, w wyniku czego powstaje kwas arachidonowy, niezbędny do produkcji PGE2, który jest pomocny w dojrzewaniu komórki jajowej. Co ciekawe, CB2 było obecne w wyższych stężeniach w pęcherzykach jajnikowych w porównaniu z CB1 i jest wykrywane w komórce jajowej dopiero w późnej fazie rozwoju.
Układ endokannabinoidowy i zapłodnienie
Po uwolnieniu plemników do pochwy unoszą się one z szyjki macicy do jajowodu i następuje aktywacja CB1 i CB2. Aktywacja CB1 tworzy komórki niemobilne, natomiast CB2 spowalnia ruchliwość plemników. Warunki te są niezbędne do zapewnienia wystarczającej ilości kompetentnej spermy dostępnej w momencie owulacji.
Ponadto, badania przedkliniczne wykazały, że wzdłuż dróg moczowych, zarówno w płynie macicznym, jak i w osoczu nasiennym, zwiększony poziom AEA może zapobiec wczesnej wydolności (dojrzewanie plemników) i tylnej źle ukierunkowanej reakcji akrosomalnej (główka w plemnikach zawierających enzymy trawienne) w świeżo wytryśniętym plemniku za pośrednictwem CB1.
Gdy plemniki dotrą do jajeczka, są one narażone na stopniowo obniżane stężenie AEA i kapacytacja plemników jest ostatecznie zakończona, ale stężenie AEA jest nadal wystarczające do aktywacji TRPV1, co nadal zapobiega spontanicznej reakcji akrosomalnej. W związku z tym reakcja akrosomowa będzie opierać się wyłącznie na interakcji objętości plemników. Rzeczywiście, długotrwała ekspozycja plemników ludzkich na antagonistę TRPV1 (kapsazazepinę) hamowała fuzję objętościową plemników.
Układ endokannabinoidowy i ciąża pozamaciczna
Po udanym zapłodnieniu dochodzi do serii podziałów komórkowych, tworząc blastocystę, z której następnie tworzony jest zarodek. U kobiet w ciąży pozamacicznej stwierdzono wyższy poziom AEA w tkance jajowodowej. Wyniki te związane były z niskim poziomem rozwoju blastocyst, zatrzymywaniem zarodków w jajnikach oraz niepowodzeniem implantacji.
Podczas gdy w probówkach fallopijnych CB1 i FAAH występowały w niskim stężeniu, CB2 nie było w ogóle. Postawiono hipotezę, że CB1 reguluje sygnały adrenergiczne, które wpływają na skurcz mięśni.
Układ endokannabinoidowy i implantacja
Gdy plemniki i jajeczka spotkają się w centralnej części jajowodów i stworzą blastocystę, na drodze do implantacji w macicy pomaga zwiększający się gradient AEA, zapobiegający implantacji pozaustrojowej, tak że w miejscu implantacji należy utrzymać niski poziom AEA. W rzeczywistości, implantacja blastocysty zwiększa FAAH, co zmniejsza zawartość AEA.
Układ endokannabinoidowy i faza ciąży
W pierwszych trzech miesiącach ciąży wysoka ekspresja CB1 i obniżony stosunek NAPE. PLD/FAAH oraz niski poziom AEA są wymagane do pomyślnego przebiegu ciąży, podczas gdy w późnej fazie ciąży niska ekspresja CB1 i wysoki poziom AEA są krytyczne dla terminowego rozpoczęcia porodu.
Układ endokannabinoidowy w męskim układzie rozrodczym
Komórki Sertoli stanowią unikalne środowisko ochronne dla rozwoju plemników podczas spermatogenezy. Ich główną funkcją jest dostarczanie hormonów, czynników wzrostu i innych glikoprotein potrzebnych do odżywiania plemników. System endokannabinoidowy odgrywa rolę, ponieważ został wykazany na różnych etapach rozwoju.
Ponadto wykazano, że CB2 odgrywa kluczową rolę w fazach mitotycznej i mejotycznej spermatogenezy, ale nie w późnym procesie spermatogenezy, który jest odpowiedzialny za przemianę plemników w plemniki.
Ponadto, jak wynika z badań przedklinicznych, plemniki mogą osiągnąć przedwczesną ruchliwość przed wytryskiem, jeżeli występuje zaburzenie CB1. W danych dotyczących plemników ludzkich, podwyższone poziomy AEA aktywują CB1 lub TPRV1 i wspierają zdolność zapłodnienia plemników podczas pojemności, z drugiej strony, AEA upośledza ruchliwość do trybu aktywacji CB1, który obejmuje glikolizę, oddychanie komórek i hamowanie aktywności mitochondriów.
W innym, niedawno opublikowanym artykule zbadano charakterystykę i lokalizację składników ECS w ludzkich jądrach osób dorosłych. W komórkach zarodkowych i komórkach somatycznych potwierdzono obecność białek 2-AG, endokannabinoidowych, lipazy diacyloglicerolowej (DAGL) i N-acylofosfatydyloetanoloaminowej fosfolipazy D (NAPE-PLD).
W związku z tym receptory kanabinoidowe, CB1 i CB2, zostały zidentyfikowane w małych ilościach w komórkach zarodków po-meotycznych i Leydiga oraz w komórkach okołoodbytniczych; enzymy kanabinoidowe; lipaza monoacyloglicerolowa (MGLL) w komórkach Sertoli; oraz hydrolaza amidowo-tłuszczowa (FAAH) w późnych spermatocytach i komórkach zarodków po-meotycznych. Wyniki są istotne w odniesieniu do badań, które wykazują związek między jakością nasienia i poziomem hormonów reprodukcyjnych a używaniem konopi indyjskich u młodych mężczyzn.
Wpływ kannabinoidów na reprodukcję i płodność
Przeprowadzono kilka badań, aby dowiedzieć się, jak kannabidiol (CBD) lub tetrahydrokanabinol (THC) mogą wpływać na układ rozrodczy. Jednak większość z tych badań była eksperymentowana na szczurach i może nie odpowiadać w pełni ludziom. Na przykład jedno z badań dotyczyło przewlekłego narażenia na CBD u myszy, które wpsomagało upośledzenie funkcjonalne zachowań seksualnych i płodności.
Na przestrzeni lat stosowanie marihuany, głównie jej składnika THC, było związane z nieprawidłowościami w plemnikach, zmniejszoną ruchliwością plemników i zmianami strukturalnymi w jądrach. Jednakże płodność plemników i produkcja zarodków są nadal niejasne i wykazano nawet, że przewlekłe stosowanie THC nie powoduje żadnych zmian w ruchliwości lub stężeniu plemników, ani nie powoduje zmian metylowych w mózgu i zarodkach powstałych w wyniku zapłodnienia in vitro (IVF). Co więcej, produkcja zarodków w IVF nie różniła się od tej z plemnikami z THC i myszami kontrolnymi.
Efekty przewlekłego leczenia THC w produkcji zarodków poprzez zapłodnienie in vitro wykazały, że ekspozycja nie miała wpływu na zdolność plemników do zapłodnienia jajeczek in vitro oraz zdolność do produkcji zarodków aż do etapu przedimplantacyjnego.
Badanie to jest sprzeczne z przekonaniem, że konsumpcja THC ma negatywny wpływ na męskie i żeńskie procesy rozrodcze. Co ciekawe, nie ma prawdziwych badań nad potencjałem płodności ssaków, które stale spożywają konopie indyjskie.
Niezależnie od faktu, że spożycie THC stosowane w tym badaniu nie jest stosowane u ludzi, co uniemożliwia bezpośrednie przeniesienie tego badania na ludzi, farmakokinetyka i wiązanie molekularne THC, gdy tylko jest ono w organizmie, jest podobne we wszystkich modelach eksperymentalnych.
Chociaż wydaje się, że konopie indyjskie lub niektóre z ich związków mogą mieć oddziaływanie w męskich gruczołach rozrodczych, naukowcy uważają, że twierdzenie, iż konopie indyjskie zmniejszają płodność mężczyzn, jest wątpliwe i nie do końca prawdziwe, gdy wszystkie dane są analizowane i brane pod uwagę. W rzeczywistości wyniki badań spermy we wszystkich badaniach przeprowadzonych u ludzi pozostały w normalnym zakresie i prawdopodobnie nie wpłynęłyby na rzeczywistą płodność.
Podsumowując, badania, niezależnie od tego, czy konopie indyjskie mają silny wpływ na układy rozrodcze, mogą udowodnić, że system endokannabinoidowy odgrywa ważną rolę w równowadze i funkcjach systemu.
Źródła:
Walker, O. L. S., et alt. (2019). The role of the endocannabinoid system in female reproductive tissues. Journal of Ovarian Research, 12(1). doi:10.1186/s13048-018-0478-9
Battista, N. et alt. (2015). Endocannabinoids and Reproductive Events in Health and Disease. Endocannabinoids, 341–365. doi:10.1007/978-3-319-20825-1_12
Nielsen, J.E., et alt. Characterisation and localisation of the endocannabinoid system components in the adult human testis. Sci Rep 9, 12866 (2019) doi:10.1038/s41598-019-49177-y
Carvalho, R. K., et alt. (2018). Chronic cannabidiol exposure promotes functional impairment in sexual behavior and fertility of male mice. Reproductive Toxicology. doi:10.1016/j.reprotox.2018.06.013
López-Cardona, A. et alt. (2018). Effect of chronic THC administration in the reproductive organs of male mice, spermatozoa and in vitro fertilization. Biochemical Pharmacology. doi:10.1016/j.bcp.2018.07.045
